藥物從最初的實(shí)驗(yàn)室研究到最終擺放到藥柜銷(xiāo)售平均要花費(fèi)12年時(shí)間，需要投入66.145億元人民幣、7000874個(gè)小時(shí)、6587個(gè)實(shí)驗(yàn)、423個(gè)研究者，最后得到1個(gè)藥物。

但化學(xué)藥物研發(fā)又是個(gè)投資大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高的活，比如開(kāi)發(fā)某種化學(xué)藥物，經(jīng)過(guò)新藥開(kāi)發(fā)的多個(gè)環(huán)節(jié)和臨床試驗(yàn)后，上市的成功可能性也許只有0.1％。

一、臨床前研究

（1）尋找可以開(kāi)發(fā)藥物的化合物分子

在世界上，可能存在的分子結(jié)構(gòu)數(shù)量巨大，比宇宙大爆炸以來(lái)流逝的時(shí)間秒數(shù)還要多。據(jù)估計(jì)，它們的數(shù)量在10的60次方左右。

無(wú)數(shù)的分子結(jié)構(gòu)，但是只有極少數(shù)可以成為藥品

研究人員利用他們的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和先進(jìn)的科學(xué)工具，在實(shí)驗(yàn)室里把已知的元素結(jié)合到一起，創(chuàng)造出數(shù)以千計(jì)的新合成化合物。

然后，他們對(duì)這些化合物進(jìn)行篩選，找出其中可以開(kāi)發(fā)藥物的化合物，即藥物靶點(diǎn)的確認(rèn)。

（2）尋找最好的化合物

在分子水平上對(duì)疾病病因的新見(jiàn)解是開(kāi)始創(chuàng)新戰(zhàn)略研究的出發(fā)點(diǎn)，這引領(lǐng)了具有選擇性作用的新藥的產(chǎn)生。

一旦靶點(diǎn)被確認(rèn)，研究人員即設(shè)計(jì)出開(kāi)發(fā)方案，顯示出候選藥物是怎樣影響著特定的生理結(jié)構(gòu)或生理特性。然后研究者對(duì)這些候選藥物通過(guò)進(jìn)一步化驗(yàn)或計(jì)算機(jī)程序進(jìn)行評(píng)估。在這一過(guò)程中，候選藥物會(huì)經(jīng)常被修改。（這個(gè)階段的工作主要負(fù)責(zé)對(duì)之前選出的可以開(kāi)發(fā)新藥的新化合物結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化）

（3）活性化合物的篩選

不是所有合成出來(lái)的化合物都能有理想的活性，在這個(gè)階段需要通過(guò)生物實(shí)驗(yàn)手段篩選出初步有活性的化合物用作備選。這些化合物叫先導(dǎo)化合物。得到的活性數(shù)據(jù)可以結(jié)合化合物結(jié)構(gòu)得到初步的構(gòu)效關(guān)系分析。構(gòu)效關(guān)系可以有效的指導(dǎo)后續(xù)的化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化。這一步工作主 要在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)層面展開(kāi)。

同時(shí)也存在一個(gè)化合物對(duì)目標(biāo)A靶點(diǎn)沒(méi)有作用，卻有可能對(duì)其他的B靶點(diǎn)C靶點(diǎn)有非常好的活性的情況。

（4）返回到2進(jìn)行下一步的化合物結(jié)構(gòu)修飾得到活性更好的化合物。

2到4這是一個(gè)循環(huán)，直到我們得到了活性足夠理想的化合物。

上面的內(nèi)容也就是藥物化學(xué)領(lǐng)域的大致工作范圍了。

（5）開(kāi)發(fā)新療法：確定藥物的有效性與安全性

我們需要開(kāi)發(fā)新療法，測(cè)試新化合物的療效。我們希望治愈嚴(yán)重疾病——至少能夠緩解癥狀。我們希望拯救生命。

為達(dá)到這些目標(biāo)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是必不可少的，即使是在21世紀(jì)。畢竟，許多調(diào)查只能在動(dòng)物身上進(jìn)行。

例如，通常來(lái)說(shuō)，只有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蚪沂緦?shí)驗(yàn)藥物難以分辨的危險(xiǎn)的副作用。換句話說(shuō)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為患者的安全提供了保障。

評(píng)估藥物的藥理作用，安全性與毒性，藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況（ADME）。

這部分的實(shí)驗(yàn)需要在動(dòng)物層面展開(kāi)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果有時(shí)候會(huì)有很大的差異。這一步的目的是確定藥物的有效性與安全性。

（6）制劑的開(kāi)發(fā)。

總不能弄點(diǎn)化合物就直接往嘴里倒吧。制劑開(kāi)發(fā)是藥物應(yīng)用的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。比如有的藥胃腸吸收很差，就需要開(kāi)發(fā)為注射劑。有的藥對(duì)在胃酸里面會(huì)失去活性，就需要開(kāi)發(fā)為腸溶制劑。有的化合物溶解性不好，這也可以通過(guò)制劑來(lái)部分解決這個(gè)問(wèn)題。

二、新藥臨床研究申請(qǐng)

當(dāng)一個(gè)化合物通過(guò)了臨床前試驗(yàn)后，需要向FDA提交新藥臨床研究申請(qǐng)，以便可以將該化合物應(yīng)用于人體試驗(yàn)。如果在提交申請(qǐng)后30天內(nèi)FDA沒(méi)有駁回申請(qǐng)， 那么該新藥臨床研究申請(qǐng)即被視為有效，可以進(jìn)行人體試驗(yàn)。新藥臨床研究申請(qǐng)需要提供先前試驗(yàn)的材料；以及計(jì)劃將在什么地方，由誰(shuí)以及如何進(jìn)行臨床試驗(yàn)的說(shuō) 明；新化合物的結(jié)構(gòu)；投藥方式；動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的所有毒性情況；該化合物的制造生產(chǎn)情況。所有臨床方案必須經(jīng)過(guò)機(jī)構(gòu)審評(píng)委員會(huì) （Institutional Review Board，IRB）的審查和通過(guò)。每年必須向FDA和IRB 匯報(bào)一次臨床試驗(yàn)的進(jìn)程和結(jié)果。

三．臨床研究

一旦候選藥物通過(guò)初步測(cè)試后，它們真正的挑戰(zhàn)就開(kāi)始了。它們必須在臨床試驗(yàn)中表明，它們是有效的，并且耐受性良好。

臨床I期：耐受性和安全性

這一階段的臨床試驗(yàn)一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者進(jìn)行試驗(yàn)研究。試驗(yàn)的主要目的是提供該藥物的安全性資料，包括該藥物的安全劑量范圍。同時(shí)也要通過(guò)這一階段的臨床試驗(yàn)獲得其吸收、分布、代謝和排泄以及藥效持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)和資料。

在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中,將新藥第一次用于人體以研究新藥的性質(zhì)的試驗(yàn),稱(chēng)之為Ⅰ期臨床試驗(yàn).即在嚴(yán)格控制的條件下,給少量試驗(yàn)藥物于少數(shù)經(jīng)過(guò)謹(jǐn)慎選擇和 篩選出的健康志愿者(對(duì)腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人),然后仔細(xì)監(jiān)測(cè)藥物的血液濃度\排泄性質(zhì)和任何有益反應(yīng)或不良作用,以評(píng)價(jià)藥物在人體內(nèi)的性質(zhì).Ⅰ期 臨床試驗(yàn)通常要求健康志愿者住院以進(jìn)行24小時(shí)的密切監(jiān)護(hù).隨著對(duì)新藥的安全性了解的增加,給藥的劑量可逐漸提高,并可以多劑量給藥.通過(guò)Ⅰ期臨床試驗(yàn), 還可以得到一些藥物最高和最低劑量的信息,以便確定將來(lái)在病人身上使用的合適劑量.可見(jiàn),Ⅰ期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn),目的在于 觀測(cè)人體對(duì)新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué),為制定給藥方案提供依據(jù).

候選藥物首先在健康志愿者身上進(jìn)行安全性和耐受性測(cè)試。這些研究配備有專(zhuān)門(mén)的醫(yī)療設(shè)施，確保參與者得到最好的照顧。

研究人員可以看到新藥在人體內(nèi)的活動(dòng)，獲得關(guān)于藥物影響和最適當(dāng)劑量的初步信息。

臨床II期：臨床療效觀察

這一期的臨床試驗(yàn)通常需要征集100－500名相關(guān)病人進(jìn)行試驗(yàn)。其主要目的是獲得藥物治療有效性資料。

通過(guò)Ⅰ期臨床研究,在健康人身上得到了為達(dá)到合理的血藥濃度所需要的藥品的劑理的信息,即藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù).但是,通常在健康的人體上是不可能證實(shí)藥 品的治療作用的.在臨床研究的第二階段即Ⅱ期臨床試驗(yàn),將給藥于少數(shù)病人志愿者,然后重新評(píng)價(jià)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和排泄情況.這是因?yàn)樗幬镌诨疾顟B(tài)的人體 內(nèi)的作用方式常常是不同的,對(duì)那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其如此。以一個(gè)新的治療關(guān)節(jié)炎的止通藥的開(kāi)發(fā)為例。Ⅱ期臨床研究將確定該藥緩解關(guān)節(jié)炎病人 的疼通效果如何，還要確定在不同劑量時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生率的高低，以確定疼痛得到充分緩解但不良反應(yīng)最小的劑量。可以說(shuō)，Ⅱ期臨床試驗(yàn)是對(duì)治療作用的初步評(píng) 價(jià)階段。

下一個(gè)步驟是確定藥物的作用機(jī)制，也就是證明它是有效的。

研究人員與經(jīng)過(guò)仔細(xì)分組的患者一起工作，讓他們接受一定范圍的用藥量。這用來(lái)確定理想的劑量。

參加第二階段研究的患者由醫(yī)師調(diào)查人員照顧，他們被密切監(jiān)測(cè)，以期盡早識(shí)別潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

臨床III期

這一期的臨床試驗(yàn)通常需 1000－5000名臨床和住院病人，多在多個(gè)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行，在醫(yī)生的嚴(yán)格監(jiān)控下，進(jìn)一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用，以及與其他藥物的相互作用 關(guān)系。該階段試驗(yàn)一般采取多中心，安慰劑（或/和有效對(duì)照劑）對(duì)照和雙盲法試驗(yàn)。第三期臨床試驗(yàn)是整個(gè)臨床試驗(yàn)中最主要的一步。

在Ⅰ，Ⅱ期臨床研究的基礎(chǔ)上，將試驗(yàn)藥物用于更大范圍的病人志愿者身上，進(jìn)行擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物的有效性和耐受性（或安全性），稱(chēng)之為Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)可以說(shuō)是治療作用的確證階段，也是為藥品注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供依據(jù)的關(guān)鍵階段，

只有到現(xiàn)在，開(kāi)發(fā)者才在類(lèi)似于臨床給藥的情況下開(kāi)展涉及到5000人的大規(guī)模試驗(yàn)。

這提供了一個(gè)藥物在臨床試驗(yàn)中是如何使用的逼真的畫(huà)面。這一階段獲得的信息也對(duì)在時(shí)機(jī)成熟時(shí)開(kāi)展藥物營(yíng)銷(xiāo)非常重要。

上述任何一步反饋得到的結(jié)果不好，都有可能讓一個(gè)候選藥物胎死腹中。最悲慘的結(jié)果可能是這個(gè)項(xiàng)目就直接被取消了。

能夠通過(guò)全部3期臨床評(píng)價(jià)而上市的新藥越來(lái)越少，部分原因是開(kāi)發(fā)出比市場(chǎng)上現(xiàn)有藥物綜合評(píng)價(jià)更好的新藥越來(lái)越難。而一個(gè)藥物從源頭研發(fā)到3期臨床是一個(gè)耗資巨大的過(guò)程。

第四階段：持續(xù)監(jiān)測(cè)

甚至在被審批后，藥物仍然在專(zhuān)家的監(jiān)測(cè)下。在服藥的患者身上觀察到的所有副作用都必須被記錄下來(lái)，并在說(shuō)明書(shū)上列出。

四、新藥申請(qǐng)

在完成所有三個(gè)階段的臨床試驗(yàn)并分析所有資料及數(shù)據(jù)，如證明該藥物的安全性和有效性，則可以向 FDA提交新藥申請(qǐng)。新藥申請(qǐng)需要提供所有收集到的科學(xué)資料。通常一份新藥申請(qǐng)材料可多達(dá)100000 頁(yè)，甚至更多！按照法規(guī)，F(xiàn)DA應(yīng)在6個(gè)月內(nèi)審評(píng)完新藥申請(qǐng)。但是由于大部分申請(qǐng)材料過(guò)多，而且有許多不規(guī)范，因此往往不能在這么短的時(shí)間內(nèi)完成。1999年對(duì)于單個(gè)化學(xué)分子藥的審評(píng)時(shí)間平均為 12.6個(gè)月。

五、藥物批準(zhǔn)上市

一旦FDA批準(zhǔn)新藥申請(qǐng)后，該藥物即可正式上市銷(xiāo)售，供醫(yī)生和病人選擇。但是還必須定期向FDA呈交有關(guān)資料，包括該藥物的副作用情況和質(zhì)量管理記錄。對(duì)于有些藥物FDA還會(huì)要求做第四期臨床試驗(yàn)，以觀測(cè)其長(zhǎng)期副作用情況。

藥物上市后監(jiān)測(cè)。主要關(guān)注藥物在大范圍人群應(yīng)用后的療效和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。藥物使用知道（其實(shí)就是說(shuō)明書(shū)的增補(bǔ)）需要根據(jù)這一階段的結(jié)果來(lái)相應(yīng)修訂。

這一階段還會(huì)涉及到的一些內(nèi)容有，藥物配伍使用的研究，藥物使用禁忌（比如有些藥物上市就發(fā)現(xiàn)服藥期間服用西柚會(huì)影響藥物的代謝）。

如果批準(zhǔn)上市的藥物在這一階段被發(fā)現(xiàn)之前研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，比如顯著增加服藥人群心血管疾病發(fā)生率之類(lèi)的，藥物還會(huì)被監(jiān)管部門(mén)強(qiáng)制要求下架。有的藥物甚至才上市一年，由于4期臨床評(píng)價(jià)不好而被迫下架。

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